Todo sobre los Radicales Libres

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Los radicales libres son especies químicas capaces de existir independientemente, y que tienen electrones desapareados en sus orbitales externos (el punto que aparece en las fórmulas químicas de los radicales hace referencia al electrón desapareado). Esta circunstancia los hace altamente reactivos, ya que tienden a compensar el desequilibrio electrónico cediendo o capturando electrones de otras moléculas del entorno, por lo que actuarían de agentes reductores en el primer caso y oxidantes en el segundo (este más frecuente en el entorno celular). Existen muchos tipos de radicales libres en la naturaleza, debido a su alta reactividad suelen tener una vida media corta, y por ello son difíciles de detectar, por regla general su presencia se infiere por los cambios característicos que producen en otras moléculas de su entorno próximo.

Radicales libres derivados del oxígeno (RLO)

Como se comentó en el apartado anterior, el término “radicales libres del oxígeno” o especies reactivas del oxígeno (RLO) engloba no solamente a los verdaderos radicales derivados del oxígeno, como el superóxido (O2. – ) o el hidroxilo (OH.) (no confundir con el ión hidroxilo OH que no es un radical libre), sino que en él se incluyen además moléculas no radicales como: H2O2, ozono (O3), etc. Bajo el punto de vista químico tanto el O2. – como el H2Ono son muy reactivos frente a la mayoría de las biomoléculas en soluciones acuosas y en condiciones fisiológicas (aunque lo son bastante más que el O2) si las comparamos con la actividad del radical OH., el problema que plantean aquellos es que, en determinadas circunstancias del entorno celular, se transforman en radicales hidroxilo. Otro aspecto a tener en cuenta es la capacidad del H2O2 para difundir a través de la bicapa lipídica, lo que hace posible su presencia por difusión en diferentes compartimentos celulares. Esta circunstancia aumenta las probabilidades de que el H2O2 pueda reaccionar con átomos de Fe++ celular produciendo radicales hidroxilo.

¿En qué lugares del organismo se producen los RLO/RLN?

Procesos metabólicos diversos

  • Sistema del Citocromo P-450. La fracción microsomal de algunos tejidos producen in vitro radical superóxido cuando se los incuba en presencia de NADPH, en este caso los radicales son producidos mayoritariamente por el sistema denominado genéricamente como sistema del citocromo P450. Este complejo enzimático está compuesto por una familia de citocromos (proteínas con grupo hemo) involucrados en la hidroxilación de numerosos sustratos en presencia de O(actuando el NADPH como dador de electrones). En estos procesos un átomo de O se reduce para dar H2O a expensas de los electrones obtenidos del sustrato, actuando los citocromos como catalizadores del proceso. El sistema de citocromos P450 se localiza en el retículo endoplásmico y otros orgánulos celulares de plantas y animales (sobre todo en el hígado de los animales). Este sistema es el encargado de metabolizar, entre otros, compuestos extraños al organismo (xenobióticos) como contaminantes de origen diverso, medicamentos, etc. Lo que hace en realidad el sistema es tratar de hacer estos compuestos más hidrosolubles y menos tóxicos, favoreciendo con ello su neutralización y eliminación, aunque en algunas ocasiones se genera un subproducto que es más tóxico que el sustrato de la reacción (tal es el caso del H2Oo el O2.-).
  • Degradación de purinas. Otro proceso metabólico que produce RLO es el de la oxidación de la xantina por la xantina oxidasa, este enzima participa en la vía degradativa de las purinas y cataliza el paso de xantina a ácido úrico (Figura 3):

 

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   Figura 3. Producción de H2O2 en la degradación de purinas.

Procesos de autooxidación

Algunas biomoléculas pueden oxidarse en presencia del O2 produciéndose como consecuencia radicales superóxido. Algunas de estas moléculas son: FADH2, adrenalina, noradrenalina, L-DOPA, dopamina, etc. Se cree que muchas de estas oxidaciones se desencadenan por la presencia de ciertos metales de transición (Fe, Cu) dado que el Opor sí solo no es suficientemente reactivo como para iniciar el proceso. Tanto la L-DOPA como la dopamina se oxidan in vitro dando como producto de la reacción radical superóxido y H2O2, parece que el desencadenante de este proceso pudiera ser el Fe++ presente en el entorno. Este tipo de reacciones, al igual que muchas de las que provocan los radicales libres, se caracteriza por ser un proceso en cadena, esto es: una vez que tiene lugar la primera reacción, el proceso se mantiene, actuando uno o varios productos de la misma como oxidantes en la siguiente, un proceso similar ocurre en la peroxidación de ciertos lípidos. Este tipo de reacciones es de gran importancia de cara a su participación en determinados procesos degenerativos, debido a la gran cantidad de biomoléculas susceptibles de sufrir el mismo tipo de modificación.

Oxidación de Hemoproteínas de transporte gaseoso

Tanto en la hemoglobina como en la mioglobina el transporte gaseoso no implica, en principio, tránsito electrónico oxidativo entre el O2 y el Fe++, pero en algunas ocasiones un electrón del hierro pasa al oxígeno produciéndose entonces la oxidación del hierro a Fe+++ y la formación de radical superóxido (Figura 4).

 

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  Figura 4. Formación de radical superóxido por oxidación del Fe++ de la hemoglobina.

 

El compuesto Hem-Fe+++ es la metahemoglobina y es incapaz de fijar O2. Se calcula que aproximadamente un 3% de la hemoglobina humana sufre este proceso cada día, y se acelera en presencia de ciertos metales de transición, nitratos, etc. Además ciertas patologías asociadas a hemoglobinas defectuosas son más susceptibles de formar derivados oxidados, lo que acentúa aún más el problema en individuos que padezcan dichas patologías.

 

Transporte electrónico en la cadena respiratoria mitocondrial

Probablemente sea esta la mayor fuente de producción de RLO en la célula. Esta circunstancia se debe a la fuga de electrones que tiene lugar durante el tránsito de los mismos por los componentes de la cadena de transporte electrónico en la respiración aerobia (Balaban et al., 2005). Dichos electrones “fugados” van a producir una reducción parcial del O2 y, como consecuencia, se generan radicales superóxido (Figura 5).

 

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      Figura 5. Conversión del O2 en radicales libres y H2O2.

      (*) Aunque la eficiencia de la cadena de transporte electrónico es alta en condiciones normales, algunos de los derivados reducidos del oxígeno se escapan de la cadena, tal es el caso del radical superóxido (O2.-).

      (&) En la respiración aerobia, la transferencia de los electrones (e-) desde los sustratos hasta el O2, genera la energía que mantiene la producción de ATP.

 

Se piensa que a tensiones de oxígeno normales, el porcentaje de electrones que se “escapan” de la cadena de transporte es de un 0,2-1% (estas cifras varían en función de las condiciones del ensayo) pudiendo llegar hasta el 18% en atmósferas de 85% de O(Halliwell y Gutteridge, 1999). Por ello resulta importante el mantenimiento de los componentes de la cadena de transporte en un funcionamiento óptimo, ya que de lo contrario se podría elevar el porcentaje de moléculas de superóxido formadas en el tránsito electrónico, generándose entonces una situación de “estrés oxidativo”.

Un aspecto importante a tener en cuenta –si consideramos la gran cantidad de radicales que se pueden formar en la mitocondria a lo largo del día– es la amenaza que esto supone para el ADN mitocondrial (Raha y Robinson, 2000) (Figura 6), que resulta ser particularmente susceptible a la acción de dichos radicales, por razones que se comentan en el capítulo de este libro que hace referencia a la reparación del ADN dañado.

 

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Figura 6. Producción de radicales superóxido por la cadena de transporte de electrones mitocondrial y gestión de los mismos en la matríz mitocondrial y en el citoplasma celular.

 

La presencia casi permanente de radical superóxido en seres de vida aerobia hace que todos ellos tengan en sus células un tipo de enzimas dedicadas a “desactivar” ese radical, estas enzimas aparecen tanto en procariotas como en eucariotas. Teniendo en cuenta lo arriba expuesto no resulta extraño que se asociase la restricción calórica con la disminución de radicales libres en la mitocondria, y con ello una menor exposición de la célula al estrés oxidativo (Sohal y Weindruch, 1996), no obstante es pronto para dar por segura tal relación ya que todavía se desconocen los mecanismos precisos que relacionan la limitación calórica en la dieta con el envejecimiento (Guarente y Picard, 2005).

 

Producción de radicales de oxígeno por células fagocíticas

Como se ha podido comprobar en los casos anteriores, los radicales de oxígeno se generaban como subproductos no deseados de ciertos procesos metabólicos, pero algunas células producen estas sustancias con fines específicos, tal es el caso de la producción de radicales superóxido por las células fagocíticas (macrófagos, polimorfonucleares). Este tipo de células tienen, entre otras, una misión defensiva, utilizando para ello toda una serie de mecanismos agresivos contra agentes extraños, uno de estos consiste en generar radical superóxido a partir del O2 gracias a un complejo enzimático ubicado en la membranas que toma electrones del NADPH y los transfiere al oxígeno, el balance neto del complejo proceso se representa en la Figura 7.

 

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   Figura 7. Producción de radicales superóxido en la reacción de oxidación del NADPH por la NADPH-oxidasa.

 

Dada la baja toxicidad que el radical superóxido tiene en el caso de los microorganismos, se piensa que lo que en realidad los daña es algún radical derivado del superóxido, como el OH., que resulta ser mucho más tóxico que el anterior. En la formación del radical hidroxilo intervendrían metales pesados y H2O2 producido este en la reacción de la superóxido dismutasa (SOD) con el radical superóxido. Esta reacción resultaría beneficiosa para las funciones de defensa frente a agentes extraños mientras permanezca controlada, pero en algunos casos parte de las moléculas oxidantes escapan al exterior de la célula, y en determinadas condiciones pueden dañar tejidos adyacentes tras la formación de radicales hidroxilo. Se postula que en este caso jugarían un importante papel iones de hierro presentes en el medio extracelular, aunque la cantidad de este elemento en fluidos orgánicos, que no esté unido a lactoferrina o transferrina, es inapreciable en condiciones normales, no obstante el hierro podría proceder del elemento fagocitado. En este sentido la capacidad de los asbestos para inducir transformación maligna de células se piensa que es debida al hierro que contienen, de tal forma que este reaccionaría con el H2O2 que procede del radical superóxido (producido por las células fagocíticas presentes en el pulmón) para generar radical hidroxilo, dañando así tejidos adyacentes.

 

Síntesis del óxido nítrico

Otro de los radicales libres de interés en medicina es el NO(Figura 8). Este compuesto gaseoso se forman en un proceso que parte de la L-arginina y es catalizado por un tipo de enzimas denominadas genéricamente comoSintetasas del Óxido Nítrico (SON). El NO. se puede producir en diferentes tejidos donde los distintos tipos de SON se producen en función de las circunstancias del entorno celular, aunque los tejidos mejor estudiados en este sentido son: el endotelial y el nervioso, además, los macrófagos activados pueden producir elevadas concentraciones de NO..

 

 

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 Figura 8. Producción de NO. a partir de la L-arginina.

 

El NO. tiene un electrón desapareado en su molécula por lo que está considerado como radical libre, aunque su actividad química en lo que respecta a la interacción con la mayoría de las biomoléculas es baja (lo mismo que ocurre con el O2.-). El papel fisiológico del NO. en el ser humano se explica en gran medida por su afinidad por átomos de hierro presentes en el grupo hemo de numerosas enzimas, incluidas las SON que poseen un grupo hemo en su composición. La unión del NO. al átomo de hierro del grupo hemo es reversible e inactiva la acción de la enzima también de forma reversible, participando de esta forma el NO. en la regulación de determinados procesos enzimáticos.

La química del NO. y sus derivados es compleja ya que depende en gran medida del entorno molecular en el que se encuentre, por esta razón hay muchas facetas fisiológicas atribuidas a dicha sustancia que han de ser estudiadas más a fondo, sobre todo en lo referente a su posible efecto adverso sobre las biomoléculas, contexto este que resulta de particular interés teniendo en cuenta el objetivo de este capítulo.

En este sentido la participación del NO. en procesos degenerativos no está del todo comprobada, pero hay evidencias suficientes para suponer una posible relación causa efecto en patologías tales como: enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, etc., (Torreilles et al., 1999). En todos estos casos la acción del NO. sería indirecta, dada su baja reactividad con biomoléculas, siendo entonces un derivado de este denominado “anión peroxinitrito” (OONO) el verdadero agente oxidante. En el organismo el OONO se puede formar por la reacción entre el NO. y el O2.- según el proceso que aparece en la Figura 9.

 

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   Figura 9. Formación de peroxinitrito a partir de óxido nítrico y radical superóxido.

 

El peroxinitrito es un agente de fuerza oxidante similar a la del OH., sus efectos sobre biomoléculas son diversos: protonaciones, consumo de agentes antioxidantes celulares, oxidación de grupos –SH, oxidación de lípidos, nitración de aminoácidos aromáticos, nitración y desaminación de bases nitrogenadas en el ADN, rotura del dúplex de ADN, etc. Se piensa que algunos de estos efectos no son consecuencia directa del peroxinitrito sobre las biomoléculas, sino de derivados del mismo, tales como el nitrosoperoxicarbonato (O=N-OOCO2) producido al reaccionar con el CO2 presente en los tejidos.

Podemos decir que la presencia de NO. en un entorno celular donde se produzca O2daría lugar a la producción de peroxinitrito que dañaría las biomoléculas, induciendo con ello alteraciones funcionales y estructurales en las proteínas, así como daños en las membranas y mutaciones en el ADN que tendrían su manifestación más patente en diversos procesos degenerativos asociados o no al envejecimiento. No obstante resulta difícil establecer por el momento la incidencia real de los derivados del NO. en el envejecimiento.

 

Radiaciones U.V.

A pesar de que las radiaciones U.V. del espectro solar que alcanzan la superficie de la tierra no tienen energía suficiente para ionizar las moléculas de agua, al incidir aquellas sobre el H2O2 producen radicales hidroxilo (Figura 10).

 

figura_7.10

   Figura 10. Formación de radical hidroxilo a partir de peróxido de hidrógeno en presencia de radiación U.V.

 

Esta capacidad varía con la longitud de onda de la radiación, siendo más acusado este efecto a longitudes de onda más cortas. Conviene tener presente esta circunstancia a la hora de estudiar las mutaciones en tejidos expuestos a la acción de los rayos solares. En este caso el desencadenante de la producción de los radicales, aunque exógeno (U.V.), estaría favoreciendo la formación de radicales endógenos. Además es probable que por este mecanismo se generen muchas de las mutaciones que afectan al tejido epitelial si tenemos en cuenta la casi permanente presencia de H2O2 en las células.

 

 FUENTE: www.radicaleslibres.com.mx

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